Während 1548 die Neugründung der Universität Wittenberg Fortschritte macht, beruhigt sich die politische Situation im Reich keineswegs. Nach dem Sieg über den Schmalkaldischen Bund versucht Kaiser Karl V., seine religionspolitischen Ziele durchzusetzen. Mit dem Interim, das im Juni 1548 auf dem Reichstag in Augsburg erlassen wird, will er die Reformation in Deutschland rückgängig machen. Durch Kurfürst Moritz von Sachsen wird Melanchthon frühzeitig über die Verhandlungen informiert. In etlichen Gutachten empfiehlt er, das Interim abzulehnen. Von vielen Pfarrern um Rat gefragt, ermahnt er sie, ihre Entscheidungen über die christliche Lehre klar von den Erwägungen der Politiker zu trennen. Erstmals kritisch ediert wird Melanchthons berüchtigter Brief an den sächsischen Diplomaten Christoph von Carlowitz. Eine darin enthaltene Äußerung über Luther erregte schon auf dem Augsburger Reichstag Aufsehen; diese Brisanz machte das Schriftstück wohl zum am weitesten verbreiteten Brief des Reformators.